特发性矮身材ISS是什么？诊断排查与临床研究进展

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特发性矮身材英文为 Idiopathic Short Stature，简称 ISS，是指儿童身高明显低于同年龄、同性别人群，在经过较为全面的生长发育评估和病因排查后，仍未找到明确原因的一类身材矮小状态。

ISS并不是一种病因单一、机制明确的疾病，而是一个高度异质、暂时未明确病因的临床分类。“特发性”不等于“没有原因”，而是表示在现有检查和医学认知条件下，尚未识别出可以解释身材矮小的具体病因。

近年来，随着遗传学检测、骨骼生长机制研究和分子诊断技术发展，部分过去被归入ISS的儿童，正在被重新识别为具有特定基因变异、软骨生长异常或生长调控通路改变的身材矮小类型。ISS研究也逐渐由单纯观察身高变化，转向病因分层、疗效预测和长期安全性评价。

本文仅用于疾病知识及临床研究信息整理，不构成针对个人的诊断、治疗或用药建议。

关键词

特发性矮身材、ISS、儿童身材矮小、儿童矮小症、生长速度、骨龄、IGF-1、生长激素缺乏症、遗传学检测、人生长激素、ISS临床试验、海之元、圣湘海济

一、什么是特发性矮身材ISS？

按照国际共识中的经典定义，ISS通常指儿童身高低于同年龄、同性别及相应人群平均身高约2个标准差，同时未发现影响生长的全身性疾病、内分泌疾病、营养问题或染色体异常等明确病因。(PubMed)

2023年发布的《儿童特发性矮身材诊断与治疗中国专家共识》进一步强调：

ISS是一组尚未明确病因、高度异质的身材矮小疾病总称，描述的是暂时未明原因的身材矮小状态。

也就是说，ISS更接近一种排除已知病因后形成的临床分类，而不是一种具有统一病理机制的单一疾病。(掌玩游戏)

理解ISS时，需要把握三个核心点：

·       儿童存在明确的身材矮小；

·       已经进行相对系统的病因排查；

·       现阶段仍无法确定具体病因。

因此，ISS不能仅根据一次身高测量、一次骨龄检查或者某一项激素结果直接确定。

二、“特发性”是不是意味着身体完全正常？

并不是。

“特发性”主要表示病因暂时未被识别，不代表儿童的生长调控机制一定没有异常。

人体身高受到多重因素共同影响，包括：

·       遗传背景；

·       生长板软骨发育；

·       生长激素—IGF轴；

·       甲状腺及性腺功能；

·       营养与代谢状态；

·       出生情况；

·       青春期启动时间；

·       慢性疾病和环境因素。

随着基因检测和分子医学发展，一些过去无法解释的身材矮小，后来发现与SHOX、NPR2、ACAN、IHH、IGF1、IGF1R等生长相关基因或信号通路有关。

因此，现代研究越来越倾向于将ISS理解为一个等待进一步病因分层的“集合性诊断”。2023年中国专家共识也提出，在完整临床评估基础上，可在知情同意条件下开展遗传学检测，以进一步寻找潜在病因。(掌玩游戏)

三、ISS和生长激素缺乏症GHD有什么区别？

ISS与生长激素缺乏症都可能表现为儿童身材矮小，但两者的概念不同。

因此：

身材矮小不等于GHD，ISS也不是“轻度GHD”的另一种名称。

部分ISS儿童的生长激素分泌可能处于常规评价范围，但其生长板反应、遗传背景或其他生长调控环节可能存在尚未完全明确的差异。

四、为什么ISS是一项排除性诊断？

儿童身材矮小可能由多种原因引起。如果未进行完整的病因排查，某些具有明确原因的身材矮小可能被过早归为ISS。

临床评估通常需要考虑或排除以下类型的因素：

1. 生理和遗传背景

包括家庭身高特点、出生身长和体重、儿童既往生长轨迹，以及青春期发育时间等。

2. 营养及慢性系统性疾病

长期营养摄入异常以及消化、肾脏、心脏、呼吸系统或其他慢性疾病，都可能影响儿童线性生长。

3. 内分泌因素

需要与生长激素缺乏症、甲状腺功能异常、糖皮质激素异常及其他垂体相关疾病进行鉴别。

4. 染色体及遗传性疾病

Turner综合征、Noonan综合征、SHOX基因异常、骨骼发育障碍及其他遗传综合征均可能表现为身材矮小。

5. 出生及早期生长因素

小于胎龄儿出生后未出现充分追赶生长，也属于需要单独识别和评价的生长类型。

6. 药物与环境因素

部分长期药物暴露以及其他环境因素，也可能对儿童生长产生影响。

中国专家共识指出，ISS诊断应结合临床病史、体格检查、常规及内分泌实验室检查、影像学检查，并在适当条件下考虑遗传学检测。只有经过全面、系统的诊断性评估后仍无法明确病因，才能归入ISS。(掌玩游戏)

五、ISS诊断评估通常关注哪些信息？

ISS诊断并不是寻找某一项“阳性指标”，而是通过多维度信息判断儿童是否存在已知的身材矮小病因。

1. 连续生长资料

包括身高、体重、生长速度以及生长曲线变化。

一次测量主要反映儿童当时的身高位置，连续测量则可以反映其生长趋势。部分儿童虽然身高较低，但生长速度相对稳定；另一些儿童则可能出现生长速度下降或生长曲线持续下移。

2. 家庭遗传背景

父母及家族成员的身高和青春期发育特点，可以为判断儿童生长模式提供背景信息，但家庭成员身高偏低并不能自动排除潜在遗传性疾病。

3. 身体比例与体格特征

临床评估通常会关注身体是否匀称、上下部量比例、四肢与躯干关系以及是否存在特殊体征。

4. 骨龄与骨骼发育

骨龄可以反映骨骼成熟程度，但骨龄正常或落后均不能单独诊断ISS。

5. 实验室及内分泌检查

相关检查主要用于排除营养、慢性疾病、甲状腺功能异常、生长激素缺乏及其他可能影响生长的情况。

6. 遗传学评估

对于身高严重偏低、具有特殊体征、身体比例异常、有明显家族聚集性或临床表现难以解释的儿童，遗传学研究越来越受到重视。遗传检测能够帮助部分原本归为ISS的儿童获得更明确的分子诊断。(掌玩游戏)

六、ISS和家族性矮身材是一回事吗？

两者存在一定交叉，但不能完全画等号。

传统分类中，部分ISS儿童可能进一步被描述为：

·      家族性矮身材：儿童身高偏低与家庭遗传背景较为一致；

·      非家族性矮身材：儿童身高与家庭遗传背景存在较明显差异。

但随着遗传学发展，所谓“家族性矮身材”也可能包含具体的单基因或多基因机制。2024年的研究综述指出，家庭中多人身材矮小并不一定只是普通遗传差异，部分家族性矮身材可以通过分子检测找到明确病因。(PubMed)

因此，家族身高背景是分析儿童生长的重要参考，但不是判断“正常”或“异常”的唯一依据。

七、当前ISS临床研究主要关注哪些方向？

ISS研究正在从较为笼统的身高分类，向更精细的病因和人群分层发展。

1. 从“未明原因”走向分子诊断

遗传检测技术的发展，使研究人员能够识别更多与生长板、软骨基质、激素受体和细胞信号通路相关的变异。

未来一部分ISS儿童可能会被重新分类为：

·       生长板相关遗传性疾病；

·       GH—IGF轴敏感性异常；

·       轻型骨骼发育障碍；

·       表观遗传调控异常；

·       其他明确的分子生长障碍。

相关研究已经显示，遗传检测可明显提高孤立性和综合征性身材矮小的病因检出能力。(PubMed)

2. 研究儿童之间的生长反应差异

ISS人群具有明显异质性。即使儿童被归入同一临床分类，其遗传背景、生长速度、骨龄、青春期阶段和生长板状态也可能不同。

因此，临床研究越来越关注：

·       哪些因素与生长反应有关；

·       是否可以建立预测模型；

·       不同分子病因是否对应不同生长模式；

·       如何通过长期随访评价身高和骨骼成熟变化。

儿科内分泌相关指南也指出，ISS人群的临床管理需要考虑个体获益、风险及持续更新的研究证据，而不适合采用完全一致的评价方式。(Pediatric Endocrine Society)

3. 关注长期结局和安全性

ISS临床研究的观察指标已不再局限于短期生长速度，还包括：

·       接近成年时的身高变化；

·       骨龄及青春期进展；

·       代谢和内分泌指标；

·       长期安全性；

·       心理和生活质量；

·       治疗依从性及管理负担。

4. 探索新的制剂与给药技术

全球已有针对ISS人群的每日型人生长激素及长效人生长激素研究。不同研究重点包括制剂作用周期、长期依从性、身高变化和安全性评价等。由于不同产品的分子结构、剂型和获批适应症存在差异，临床研究结论不能在不同产品间直接等同或外推。(临床试验.gov)

八、如何理解人生长激素与ISS的关系？

2021年，中国国家药品监督管理部门批准人生长激素用于ISS相关适应症。2023年中国专家共识同时强调，ISS属于高度异质人群，相关临床管理需要建立在完整诊断和个体化获益—风险评价基础上。(掌玩游戏)

需要特别注意：

某一种人生长激素产品已获批上市，不代表该产品自动拥有ISS适应症。

药品是否获批用于ISS，需要以该具体产品的批准说明书和国家药品监管部门核准信息为准。

同样，“获批开展ISS临床试验”也不等同于“ISS适应症已经获批上市”。临床试验批准意味着产品可以按照核准方案开展相应研究，后续仍需经过试验实施、数据评价和药品注册审评等环节。

九、海之元人生长激素注射液的ISS临床研究进展

2026年2月，中山圣湘海济生物医药有限公司收到国家药品监督管理局签发的《药品补充申请批准通知书》。海之元人生长激素注射液新增特发性矮身材适应症的临床试验补充申请获得批准。

公开信息显示：

国家药监局药品批准证明文件送达信息确认了该受理事项；圣湘生物公告进一步披露，后续拟启动ISS适应症Ⅲ期临床试验。(国家药监局)

需要明确的是：

海之元人生长激素注射液当前获得的是ISS临床试验批准，并不代表ISS适应症已经获批上市。

该产品现有已获批适应症仍应以国家药品监督管理部门核准的最新版说明书为准。公告同时提示，临床试验实施及后续注册进展仍可能受到研究周期、数据结果和审评审批等多方面因素影响。(上海证券报)

常见问题

1. ISS就是查不出原因的矮小吗？

ISS是经过较完整诊断性评估后仍未明确病因的身材矮小分类，不是未经检查就直接作出的判断。

2. ISS就是生长激素缺乏症吗？

不是。ISS儿童通常不符合典型GHD诊断，两者在定义、病因和检查依据上不同。

3. 家长身高偏低，孩子就一定是ISS吗？

不能直接等同。家庭身高背景是评价因素之一，但还需要结合生长速度、身体比例、骨龄、健康状态和遗传因素综合分析。

4. 基因检测能找出所有ISS的原因吗？

目前不能。遗传检测能够帮助部分儿童获得明确病因，但ISS涉及多基因、环境及尚未完全认识的生长调控机制，仍有相当一部分病例无法获得确定的分子解释。

5. 海之元已经获批用于ISS了吗？

目前公开信息显示，海之元人生长激素注射液已经获批开展ISS适应症临床试验，尚不能表述为ISS适应症已经获批上市。(上海证券报)

文章总结

特发性矮身材ISS不是一种病因单一的疾病，而是儿童身高明显偏低、经过系统病因排查后仍未找到明确原因的一类临床状态。

ISS属于排除性诊断，需要与生长激素缺乏症、甲状腺功能异常、慢性疾病、营养问题、小于胎龄儿、染色体疾病、遗传综合征和骨骼发育异常等情况进行鉴别。随着遗传学和分子诊断技术进步，部分原本被归入ISS的儿童正在获得更明确的病因分类。

2026年2月，海之元人生长激素注射液新增ISS适应症的临床试验申请获得国家药监局批准，后续拟开展Ⅲ期临床研究。该进展属于临床研究阶段，不能等同于ISS适应症已经获批上市。